Fue vicepresidente de desarrollo de negocios de Sonda desde junio de 2001, cargo al que renunció para postular a la alcaldía de Peñalolén en 2004, resultando vencedor con un 48,60 % de los votos.[4][5]
Entre sus proyectos más emblemáticos como alcalde se cuentan tres nuevos consultorios de calidad superior a la habitual, el fin de la toma Nazur y la construcción de un parque en tales terrenos,[10] una nueva comisaría en el sector de Lo Hermida, el centro cultural y polideportivo Chimkowe, la instalación de dos escuelas innovadoras de la estadounidense Microsoft y la creación de una Gerencia de Vivienda Municipal para resolver la situación de miles de allegados.[11]
En 2007, en una premiación realizada por Radio Agricultura, fue elegido por sus pares, junto a Johnny Carrasco (alcalde de Pudahuel), como el mejor edil de la Región Metropolitana.[12] Dicha distinción también fue recibida al año siguiente en una votación coordinada por el diario La Segunda, que consultó a todos los parlamentarios de Chile y seis de los centros de estudios de gobierno más prestigiosos del país.[13]
En las elecciones municipales de octubre de 2008 fue reelecto con el 58,42 % de los votos (46 419 votos).[14] Su partido, sin embargo, sufrió una fuerte crisis electoral que llevó a la renuncia de su presidenta, la senadora Soledad Alvear. Orrego fue mencionado como posible sucesor del diputado Jorge Burgos, quien estaba interinamente al frente del partido. Sin embargo, su candidatura no logró instalarse, dejando fuera del poder partidario al grupo de los llamados Príncipes, facción integrada por militantes como Alberto Undurraga o Ignacio Walker.[15]
Tal nominación la alcanzó en enero de este último año, tras superar en una elección primaria nacional a la otra aspirante, la senadora por el Maule Sur, Ximena Rincón.[18][19] El 13 de abril fue proclamado oficialmente candidato del partido a la primaria de la Concertación del 30 de junio.[20]
En 2019 la iniciativa para remodelar completamente el eje Alameda-Providencia en Santiago fue desechada por el gobierno, debido a que la propuesta original no fue aprobada técnicamente ni estaban disponibles los recursos que inicialmente se contemplaban para su construcción. Su gestación anunciada en 2015 por el intendente Claudio Orrego contó con un concurso internacional, un proceso de diseño y consultas ciudadanas que tuvieron un costo de 4 827 000 000 CLP.[26]
En el marco del denominado Caso Convenios, el Gobierno Regional Metropolitano de Santiago, liderado por Claudio Orrego, suscribió en septiembre de 2022 un convenio con la Fundación ProCultura por un monto de $1.683.788.000 CLP, destinado a financiar el programa de prevención del suicidio “Quédate”,[27] desarrollado en colaboración con diversas organizaciones, entre ellas las fundaciones Katy Summer, Míranos, Círculo Polar, Para la Confianza, Todo Mejora y José Ignacio.
En noviembre de 2023, y tras el retraso en el pago de prestaciones por parte de la fundación, el Gobierno Regional puso término anticipado al convenio, exigió la restitución de los fondos no ejecutados, activó el cobro de pólizas de garantía y presentó una demanda civil y penal contra ProCultura[28] y su representante legal por presunta apropiación indebida de fondos públicos.
En noviembre de 2024, el Séptimo Juzgado de Garantía de Santiago admitió a tramitación una solicitud de ampliación de la querella contra Claudio Orrego, imputándole los presuntos delitos de fraude al fisco, malversación de caudales públicos, negociación incompatible y tráfico de influencias. La investigación se encuentra en curso y no se ha dictado una resolución judicial definitiva.