プロテアーゼ活性化受容体1

F2R
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1NRN, 1NRO, 1NRP, 1NRQ, 1NRR, 3BEF, 3HKI, 3HKJ, 3LU9, 3VW7
識別子
記号	F2R, CHTR, PAR-1, PAR1, TR, Coagulation factor II receptor, coagulation factor II thrombin receptor
外部ID	OMIM: 187930 MGI: 101802 HomoloGene: 1510 GeneCards: F2R
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 5番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 76,716,126 bp[1] 終点 76,735,770 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 13番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 95,738,311 bp[2] 終点 95,754,995 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • Gタンパク質共役受容体活性 • シグナルトランスデューサー活性 • thrombin-activated receptor activity • G-protein beta-subunit binding • 血漿タンパク結合 • G-protein alpha-subunit binding • 受容体結合 細胞の構成要素 • integral component of membrane • platelet dense tubular network • late endosome • ゴルジ体 • postsynaptic membrane • 膜 • 神経筋接合 • 細胞膜 • integral component of plasma membrane • 細胞外領域 • cell surface • early endosome • カベオラ 生物学的プロセス • negative regulation of neuron apoptotic process • positive regulation of collagen biosynthetic process • 止血 • establishment of synaptic specificity at neuromuscular junction • release of sequestered calcium ion into cytosol • platelet dense granule organization • regulation of sensory perception of pain • thrombin-activated receptor signaling pathway • positive regulation of cell migration • positive regulation of cytosolic calcium ion concentration • 解剖学的構造の形態形成 • 凝固・線溶系 • positive regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol • platelet activation • phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway • positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process • リポ多糖への反応 • positive regulation of transcription, DNA-templated • protein kinase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway • positive regulation of blood coagulation • response to wounding • positive regulation of vasoconstriction • positive regulation of cell population proliferation • connective tissue replacement involved in inflammatory response wound healing • positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade • regulation of interleukin-1 beta production • positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling • homeostasis of number of cells within a tissue • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling • regulation of blood coagulation • 炎症反応 • negative regulation of glomerular filtration • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process • positive regulation of smooth muscle contraction • positive regulation of MAPK cascade • negative regulation of cell population proliferation • negative regulation of renin secretion into blood stream • シグナル伝達 • positive regulation of calcium ion transport • positive regulation of Rho protein signal transduction • positive regulation of cytosolic calcium ion concentration involved in phospholipase C-activating G protein-coupled signaling pathway • trans-synaptic signaling by endocannabinoid, modulating synaptic transmission • positive regulation of GTPase activity • cell-cell junction maintenance • Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 • positive regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	2149	14062
Ensembl	ENSG00000181104	ENSMUSG00000048376
UniProt	P25116	P30558
RefSeq (mRNA)	NM_001992 NM_001311313	NM_010169
RefSeq (タンパク質)	NP_001298242 NP_001983	NP_034299
場所 (UCSC)	Chr 5: 76.72 – 76.74 Mb	Chr 5: 95.74 – 95.75 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

プロテアーゼ活性化受容体1（プロテアーゼかっせいかじゅようたい1、英: protease-activated receptor 1、略称: PAR1）は、ヒトではF2R遺伝子によってコードされるタンパク質である^[5]。トロンビン（凝固第II因子）受容体という語がこのタンパク質を指して用いられることもある。PAR1はGタンパク質共役受容体であり、4種類のプロテアーゼ活性化受容体の1つである。血小板と内皮細胞で高度に発現しており、血液凝固と炎症の連携を媒介する重要な役割を果たし、炎症性肺疾患や線維性肺疾患の発症に重要である^[6]。また、トロンビンまたは活性化プロテインCとの相互作用を介して、血管内皮のバリアの完全性の破壊と維持にそれぞれ関与している^[7]。

構造[編集]

PAR1は膜貫通Gタンパク質共役受容体（GPCR）であり、425アミノ酸残基からなる。その構造の特徴は他のプロテアーゼ活性化受容体と多くが共通しており^[8][9]、7本の膜貫通αヘリックスを持ち、3つの細胞外ループと3つの細胞内ループを持つ^[9]。N末端へは細胞外に位置し、トロンビンの結合に適した配置をしている。C末端は細胞内側に位置し、細胞質テールの一部をなしている^[8]。

シグナル伝達経路[編集]

活性化[編集]

PAR1はN末端の41アミノ酸がトロンビンによって切断されることで活性化される^[10]。トロンビンはN末端のLys-Asp-Pro-Arg-Ser配列を認識し、Arg41とSer42の間のペプチド結合を切断する。PAR1の特異的切断部位に対するトロンビンの親和性は、トロンビンのexositeと呼ばれる領域とPAR1のSer42のC末端側に位置するアミノ酸からなる酸性領域との二次的相互作用によってさらに強化される^[11]。このタンパク質分解による切断は不可逆的で、切断されたペプチド（parstatinとも呼ばれる）はその後、細胞外へ放出される^[10]。切断によって生じた新たなN末端は、PAR1の2つ目の細胞外ループの結合領域に結合するテザードリガンド（係留リガンド）として作用し、PAR1を活性化する。この結合はタンパク質のコンフォメーション変化を促進し、PAR1の細胞内領域へのGタンパク質の結合を可能にする^[12][13]。

シグナル伝達[編集]

PAR1は切断を受けると、細胞内ループのいくつかの部位に結合したGタンパク質を活性化する。例えば、PAR1はPAR4とともに、G_12/13型Gタンパク質と共役して活性化し、RhoとRhoキナーゼ（英語版）を活性化する^[8]。この経路はアクチンの収縮による血小板の形状の迅速な変化を引き起こして血小板に可動性をもたらすとともに、顆粒の放出を引き起こす。どちらも血小板の凝集に必要な過程である^[8]。

さらに、PAR1とPAR4の双方がG_qと共役し、細胞内のカルシウムイオンの移動を刺激する。カルシウムは血小板活性化のセカンドメッセンジャーとして機能する^[8]。また、この経路はプロテインキナーゼC（英語版）も活性化し、血小板の凝集を促進し、血液凝固経路をさらに進行させる^[11]。

終結[編集]

PAR1の細胞質テールのリン酸化とその後のアレスチンの結合は、PAR1をGタンパク質シグナル伝達から脱共役させる^[10][11]。リン酸化されたPAR1はエンドソームを介して細胞内へ送り返され、ゴルジ体へ送られる。その後、切断されたPAR1は選別されてリソソームへ輸送され、分解される^[11]。このインターナリゼーションと分解は、受容体シグナル伝達を終結させるために必要な過程である^[10]。

細胞がトロンビンに対する応答性を再獲得するためには、PAR1が細胞膜へ再補充されなければならない。細胞膜の未切断のPAR1には、細胞内のC末端のチロシンモチーフにAP2アダプター複合体（英語版）が結合し、エンドサイトーシスが促進される^[14]。これらはその後、細胞質のクラスリン被覆小胞に貯蔵され、タンパク質分解から保護される。未切断のPAR1は再合成に依存しない形でこうした小胞から細胞膜へ定常的に供給され、細胞は再びトロンビンに対して感作状態となってシグナル伝達経路が再設定される^[15]。

リガンド[編集]

アゴニスト[編集]

PAR1に対する選択的アゴニストの探索は、研究者の関心事となっている。合成SFLLRNペプチドはPAR1のアゴニストとして作用することが知られている。SFLLRNペプチドは活性化PAR-1のN末端テザードリガンドの最初の6残基を模倣し、2つ目の細胞外ループ上の同じ結合部位に結合する^[16]。そのため、トロンビンが存在しない場合でも、SFLLRNの結合によってPAR1の切断に伴う応答をもたらすことができる^[17]。

アンタゴニスト[編集]

PAR1の選択的アンタゴニストは抗凝固薬として開発されている。

• SCH-79797（英語版）
• ボラパキサル（英語版）はZontivityの商品名で販売されており、心筋梗塞や末梢動脈疾患の病歴がある患者の心疾患の治療に利用される、ファースト・イン・クラス（画期的医薬品）抗血小板薬である^[18]。ボラパキサルは近年、IL-1βなどの炎症性サイトカインやCXCL1、CCL2、CCL7（英語版）などのケモカインのレベルを低下させることにより、肺炎球菌Streptococcus pneumoniaeに対する好中球の炎症応答を弱めることが明らかにされた^[19]。ボラパキサルはPAR1の細胞外ループ2と3の間の結合ポケットに結合することで阻害を行う。ボラパキサルの結合はPAR1の不活性構造を安定化し、活性化型コンフォメーションへの切り替えを防ぐ^[16]。

出典[編集]

関連文献[編集]

関連項目[編集]

• プロテアーゼ活性化受容体

外部リンク[編集]

• Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P25116 (Proteinase-activated receptor 1) at the PDBe-KB.